Постепенно окраинная жизнь Мурома дала о себе знать – московской властью сюда, на окраину, стали ссылаться неугодные новгородские и московские бояре, в том числе и Федор Борецкий, сын Марфы-посадницы. Так же, сюда ссылались многие крупные новгородские купцы, как угроза власти.
Муром очень часто страдал от набегов из находящегося неподалеку Казанского ханства – город стоял на границе государства. Регулярные набеги татар очень сильно беспокоили жителей города и окрестностей. Тогда молодым царем Иваном IV была предпринята попытка покорения беспокойных соседей. В 1549 году была предпринята его первая попытка, закончившаяся поражением русских войск. Поражение не остановило Ивана Грозного, и в 1552 году он вновь организовал поход на Казань, остановившись перед этим в Муроме для окончательной подготовки к походу. Здесь же Иван Грозный дал обед, что в случае взятия Казани он застроит Муром каменными храмами в честь этого знаменательного события.
Иван Грозный в этом походе взял Казань и скоро засияли озолоченные главки храмов над расцветающим городом. С тех времен осталось очень много великолепных храмов, как например Козьмодемьянская церковь и храмы ансамбля Спасского монастыря. После падения татарской Казани Восточная граница Руси продвинулась далеко на восток, в результате чего Муром перестал быть пограничным городом. В Муроме начали развиваться культурная жизнь и торговля.